Verdiepende informatie

De afkorting DSD staat voor de Engelse term “Differences of Sex Development” en omvat een aantal relatief zeldzame condities die gepaard gaan met variaties in de geslachtschromosomen en in de ontwikkeling van de geslachtsklieren of geslachtsorganen.

Een variatie in de geslachtelijke ontwikkeling kan vele uitingsvormen hebben en zich op verschillende momenten in het leven presenteren.
Het kan gaan om een onduidelijk geslacht na de geboorte waardoor het niet mogelijk is om het geslacht van het kind direct aan te geven.
Een DSD conditie kan zich ook op latere leeftijd uiten door bijvoorbeeld het uitblijven van de puberteit.
Een variatie van de geslachtelijke ontwikkeling is een ingrijpende situatie voor de betrokken mensen zelf en hun naasten/ouders en vereist multidisciplinaire begeleiding door een gespecialiseerd team. Hiervoor zijn in Nederland drie DSD centra geaccrediteerd. Omdat het gaat om een groot aantal condities is het diagnostisch traject zeer verschillend en vooral afhankelijk van de presentatie en de leeftijd.

Belangrijk in het diagnostische traject is de precieze timing van aanvullend onderzoek. Dit geldt vooral voor bloedafnames maar ook voor radiologische evaluatie. Echografisch onderzoek van de genitalia interna helpt bijvoorbeeld bij verdere evaluatie van de genitalia en de positie van de gonaden, maar kent specifieke uitdagingen op kinderleeftijd.

Bij neonaten met een onduidelijk geslacht kan vaak niet direct na de geboorte een geslacht toegewezen worden. Geslachtstoewijzing vindt dan plaats na afronden van de eerste diagnostische onderzoeken. Dit is voor veel ouders een stressvolle situatie. De eerste onderzoeken zijn erop gericht om gegevens te verkrijgen die een geslachtstoewijzing mogelijk maken. Dit duurt meestal 2 – 3 werkdagen. Geslachtstoewijzing na de geboorte van een kind met een onduidelijk genitaal vindt plaats door een multidisciplinair DSD team op basis van genetisch, hormonaal en radiologisch onderzoek waarin gekeken wordt naar de functie van de gonaden, de kans op spontane puberteitsontwikkeling en fertiliteit en de aanwezigheid van interne geslachtsorganen. Bij de geslachtstoewijzing spelen ook ervaringen mee over genderidentiteitsontwikkeling bij verschillende vormen van DSD. In overleg met ouders kan ook besloten worden om het kind genderneutraal te laten opgroeien. Hier hebben de ouders een belangrijke keuze in. Naast snelle diagnostiek naar de onderliggende oorzaak is psychologische begeleiding van de ouders dus een belangrijk onderdeel.

In de volgende paragrafen geven wij achtergrond van de genitale ontwikkeling en de mogelijke oorzaken van een onduidelijk genitaal na de geboorte

Embryonale ontwikkeling van geslachtskenmerken

Voor een normale geslachtelijke ontwikkeling in de embryonale periode is een aantal factoren van belang:

1. Genetische aanleg (chromosomen, specifieke genen)
2. Geslachtsklieren (ovaria en testes)
3. Geslachtsbuizen (buizen van Müller en buizen van Wolff)
4. Hormonen
5. Hormoonreceptoren

Een afwijking in 1 of meerdere van deze factoren kan leiden tot een variatie in de ontwikkeling van gonaden, genitalia interna en/of externa met soms ook een onduidelijk geslacht na de geboorte.

Stadia normale embryonale geslachtelijke ontwikkeling
De embryonale geslachtelijke ontwikkeling kent drie stadia.

Stadium 1 In het eerste stadium worden 4 weken na de conceptie de urogenitale richels gevormd, waaruit zich de buizen van Wolff (de voorstadia van de epididymis, vasa deferentia en zaadblaasjes) en de buizen van Müller (de voorstadia van de eileiders, uterus en het bovenste deel van de vagina) ontwikkelen. De distale delen van beide systemen komen uiteindelijk samen in een gemeenschappelijke holte, de cloaca. Omdat de gonaden van XY- én XX-embryo’s in dit stadium nog niet gedifferentieerd zijn, wordt dit het ongedifferentieerde stadium genoemd.

Stadium 2 In het vervolgstadium, dat 6 weken na de conceptie begint, vindt de gonadale differentiatie plaats. De tot dan toe ongedifferentieerde gonaden in een XY-embryo ontwikkelen zich tot testes. Hierbij zijn meerdere genen betrokken, waarbij SRY een sleutelrol heeft. Dit gen, gelegen op het Y-chromosoom, stimuleert het aflezen van bepaalde genen (onder meer van SOX9 ) die aanzetten tot de testiculaire ontwikkeling. SRY staat op zijn beurt onder invloed van een aantal regulatiegenen, waaronder WT1 en SF1. Bij afwezigheid van SRY worden geen testes gevormd. Indien het SRY gen niet aanwezig is, zoals meestal bij een 46,XX-embryo, dan differentiëren de geslachtsklieren tot eierstokken. Ook hierbij spelen verschillende genen een belangrijke rol, waaronder RSPO1 en WNT4.

Stadium 3 De differentiatie van de interne en externe genitalia volgt uiteindelijk in het derde stadium waarbij de nu gedifferentieerde gonade een belangrijke rol heeft. Indien zich testes hebben ontwikkeld dan wordt in de Sertolicellen anti-Müllers hormoon (AMH) geproduceerd. Onder invloed van dit hormoon gaan de buizen van Müller in regressie. De Leydigcellen maken testosteron aan, dat ervoor zorgt dat de buizen van Wolff uitrijpen tot de epididymis, vasa deferentia en zaadblaasjes. Daarnaast wordt testosteron omgezet in het actievere dihydrotestosteron dat zorgt voor de virilisatie van het uitwendig genitaal. Hierbij worden de twee ongedifferentieerde wallen (labioscrotale wallen) gevormd tot scrotum met sluiting vanaf de posterieure zijde. De genitale knop groeit uit tot penis. In afwezigheid van anti-Müller-hormoon en testosteron in de vrouwelijke foetus gaan de buizen van Wolff in regressie en volgroeien de buizen van Müller tot eileiders, baarmoeder en het bovenste deel van de vagina. Zonder testosteron blijft de genitale knop klein (clitoris) en vindt geen fusie van de labioscrotale wallen plaats en vormen deze de labia majora en minora.

https://www.radboudumc.nl/expertisecentra/expertisecentra-zeldzame-aandoeningen/variaties-in-de-geslachtelijke-ontwikkeling

Indeling van DSD-condities
DSD-condities worden in de literatuur ingedeeld in drie hoofdgroepen op basis van het chromosomenpatroon.

• 46,XY DSD
• 46,XX DSD
• Geslachtschromosomale DSD (onder andere 45,X en 47,XXY)

46,XX DSD
Bij mensen met een 46,XX chromosomenpatroon kunnen DSD-condities ontstaan als de geslachtsklieren (deels) tot zaadbal in plaats van eierstok uitrijpen of door overmatige productie van androgenen door een andere oorzaak. In dit laatste geval is over het algemeen  sprake van overmatige productie van androgenen in de bijnierschors, ten gevolge van een enzymstoornis bij het adrenogenitaal syndroom (AGS). Zeer zelden zijn er andere bronnen van androgenen zoals maternale androgenen (viriliserende tumor), die via de placenta kunnen leiden tot testosteronexpositie bij de foetus. Bij de meest voorkomende vorm van AGS, de 21 hydroxylase deficientie,  bestaan er ook tekorten aan aldosteron en cortisol, wat leidt tot potentieel levensbedreigend zout- en vochtverlies vanaf de babyleeftijd.

Afhankelijk van de van mate van androgeenexpositie  treedt virilisatie van het uitwendig genitaal op variërend van milde posterieure fusie van de labioscrotale wallen tot een fenotypisch volledig mannelijk genitaal waarbij echter de gonaden zich niet in het scrotum bevinden  De inwendige geslachtsdelen zijn niet aangedaan en er is sprake van een normale uterus en ovaria. Om de mate van externe genitale virilisatie bij pasgeborenen uit te drukken, wordt vaak een score gebruikt. Dit is de external genitalia score. Zie Ambiguous Genitalia Guidelines - PAEDIATRIC INNOVATION, EDUCATION & RESEARCH NETWORK (piernetwork.org)

Een andere vorm van 46,XX-DSD is het MRKH-syndroom (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndroom). Het kenmerkt zich door een onderontwikkelde, niet functionele, baarmoeder en vagina. Hierbij is er geen hormonale stoornis maar gaat het om een probleem bij de anatomische aanleg.

46,XY DSD
Indien er sprake is van 46,XY DSD is de differentiaal diagnose breed. Onvoldoende ontwikkeling van de geslachtsklieren (gonadale dysgenesie) vaak ten gevolge van een verandering in een van de genen betrokken bij de ontwikkeling van de gonaden.

• Partiele  gonadale dysgenesie: de gonaden zijn niet goed gevormd, en er is een tekort aan de twee geslachtshormonen AMH en testosteron. De gonade produceert nog kleinere hoeveelheden testosteron en/of AMH waardoor de aanleg van de inwendige en uitwendige geslachtsorganen sterk kan variëren. Kinderen worden dan soms geboren met een onduidelijk genitaal.
• Complete gonadale dysgenesie: hierbij zijn de gonaden helemaal niet ontwikkeld. Er wordt geen AMH en testosteron geproduceerd en ondanks het 46,XY karyotype worden kinderen geboren met een volledige vrouwelijk uitwendig genitaal. Soms valt dit verschil al op als er genetisch onderzoek gedaan is tijdens de zwangerschap. Deze kinderen worden echter ook vaak pas op de puberleeftijd gediagnosticeerd vanwege het uitblijven van de puberteit. Gezien de afwezigheid van AMH is de uterus en vagina normaal aangelegd.
•  Testiculair Regressie-Syndroom (TRS): hierbij worden de twee testes eerst wel normaal gevormd maar gaan deze later in regressie. Dan is er ook te weinig AMH en testosteron. De meeste kinderen met een TRS hebben een penis en een scrotum. Maar als de testes al vroeg in regressie gaan, kan het kind een onduidelijk of meer vrouwelijk geslacht ontwikkelen. Door de tijdelijke productie van AMH is er over het algemeen geen uterus aanwezig.

• Testosteron synthesestoornis: door een genetisch defect kan testosteron niet of onvoldoende aangemaakt worden door de zich ontwikkelende testes. Dit resulteert bij volledige afwezigheid van testosteron in een vrouwelijk uitwendig genitaal en bij verminderde testosteronproductie in een variabel genitaal, variërend van een vergrote clitoris tot een mannelijk genitaal met een hypospadie. Deze kinderen hebben geen baarmoeder door de normale productie van AMH. Bij een volledig vrouwelijk uitwendig genitaal komen de kinderen ook vaak pas op de puberteitsleeftijd onder de aandacht van een arts i.v.m. uitblijvende puberteit.

• 5 alfa reductase deficiëntie: Hierbij is de testosteronaanmaak ongestoord maar kan testosteron niet omgezet worden in het actievere dihydrotestosteron. Ook deze kinderen hebben, indien de enzymactiviteit nul is, een volledig vrouwelijk genitaal na de geboorte.  Vaak is er enige restactiviteit waardoor de kinderen geboren worden met een onduidelijk genitaal. Ook hier is de uterus niet aanwezig door de normale productie van AMH in de testes.
  Androgeenreceptordefecten: Indien de testes goed aangelegd zijn en de testosteronproductie volledig op gang is gekomen kan ook door een verandering in de androgeenreceptor de genitale ontwikkeling verstoord worden. Dit heet androgeen ongevoeligheidsyndroom (AOS, of in het Engels AIS). Bij een compleet androgeen ongevoeligheidsyndroom (CAIS) is er sprake van een hoge testosteronproductie uit  normaal aangelegde testes maar door de ongevoeligheid treedt geen virilisatie op en worden kinderen geboren met een vrouwelijk uitwendig genitaal. Deze kinderen worden vaak pas later gediagnosticeerd omdat de menstruatie uitblijft. Maar liesbreukoperaties komen bij deze groep vaker voor en dan kan er soms een testis in het lieskanaal gevonden worden. Bij een partieel androgeen ongevoeligheidsyndroom (PAIS) is er nog wel enige androgeenreceptor activiteit en treed een variabel beeld op van virilisatie. Inwendig is de uterus niet aanwezig. Kinderen kunnen een mannelijke of vrouwelijke genderidentiteit hebben en het is vaak moeilijk om het beloop van virilisatie in de puberteit goed te voorspellen. Jongens met PAIS krijgen vaak borstvorming (gynaecomastie) in de puberteit.

• Er is een mutatie in het AMH-gen. Een mutatie in het AMH-gen leidt tot een gestoorde aanmaak of werking van AMH. AMH onderdrukt normaal gesproken de ontwikkeling van de vrouwelijke inwendige geslachtsorganen (uterus, eileiders en bovenste deel van de vagina) uit de buizen van Müller. Als AMH niet aanwezig is wordt de ontwikkeling van de vrouwelijke geslachtsorganen dus niet onderdrukt en kan er een (vaak onderontwikkelde) uterus en vagina aanwezig zijn. Dit heet Persistent Mullerian Duct Syndrome (PMDS). De kinderen hebben een normaal mannelijk uitwendig genitaal. Vaak hebben kinderen een niet ingedaalde testis en wordt een persisterende uterusrest ontdekt tijdens een operatie daarvoor.
• Er is een mutatie in het AMH-receptor-gen. Als de AMH receptor niet goed werkt dan werkt het aanwezige AMH niet, waardoor de ontwikkeling van de vrouwelijk inwendige organen niet onderdrukt wordt: PMDS. Een 46, XY man heeft dan een (gedeeltelijke) uterus, eileiders en het bovenste deel van de vagina.

DSD-aandoeningen met afwijkende geslachtschromosomen:

• 47,XXY of het syndroom van Klinefelter
  Het syndroom van Klinefelter wordt veroorzaakt door een extra X-chromosoom waardoor er 47 chromosomen zijn, en drie geslachtschromosomen XXY.
  Er zijn ook varianten met nog meer of Y chromosomen.
  Jongens met syndroom van Klinefelter  hebben een normale genitale ontwikkeling maar de testes zijn niet goed aangelegd. Over het algemeen zijn de uitwendige genitalia niet onduidelijk maar de functie van de testes loopt terug, met kans op testosteron tekort en infertiliteit.  De meeste jongens komen op een normaal tijdstip in de puberteit en doorlopen deze ook normaal maar op termijn wordt een suboptimale testosteronspiegel gezien. Relatief vaak hebben deze jongens een vertraagde taal-spraakontwikkeling en soms komen ook gedrags- en leerproblemen voor. Het is belangrijk om de puberteitsontwikkeling goed te controleren en ook op volwassen leeftijd te controleren op testosterontekort en daarom is het aanbevolen om mensen met Klinefelter door te verwijzen naar een (kinder)endocrinoloog.
   
• 45,X of het syndroom van Turner
  Het syndroom van Turner is een chromosomale afwijking die gekenmerkt wordt door de afwezigheid of verandering van een X chromosoom. De klinische presentatie is variabel en afhankelijk van het genotype. Een vaak voorkomend symptoom is kleine lengte, hartafwijkingen, nierafwijkingen en afwezige puberteit.
  Soms hebben deze meisjes een korte en brede nek. Hun handen en voeten kunnen dikker zijn. Daar verzamelt zich soms vocht dat niet goed weg kan (lymfoedeem). Sommige meisjes hebben hartafwijkingen zoals een coarctatio aortae of een afwijking aan de aortaklep. Soms kunnen deze hartafwijkingen levensbedreigend zijn. Sommige meisjes hebben afwijkingen aan de nieren, zoals een hoefijzernier. Soms zijn er problemen met horen. De meeste meisjes en vrouwen hebben een normale intelligentie. Soms hebben ze moeite met het omgaan met andere mensen.
  Bij het syndroom van Turner ontwikkelen de ovaria zich meestal niet goed. Daardoor maakt het lichaam te weinig oestrogeen aan. De borstontwikkeling komt vaak niet op gang en de meeste meisjes worden niet. De meeste vrouwen met het syndroom van Turner zijn niet vruchtbaar.

Leeftijd waarop DSD diagnose wordt gesteld

• Prenatale periode: soms zijn er op een prenatale echo al atypische genitalia te zien.
• Neonatale periode: Kinderen met een DSD conditie kunnen zich presenteren met een onduidelijk geslacht Naast een onduidelijk geslacht kunnen ook andere malformaties aanwezig zijn, zoals een cloacale malformatie,
• Op kinderleeftijd: Op latere leeftijd kan bij kinderen met een DSD-conditie een liesbreuk een eerste symptoom zijn.
• Tijdens de puberteit: Bij een meisje kan een uitblijvende puberteit of optreden van vermannelijking een eerste symptoom zijn.